Jedną z metod syntezy AZT jest przeprowadzenie tymidyny (1) w pochodną 2,3'-anhydro z zablokowaną grupą 5'-OH (2) z wykorzystaniem reakcji Mitsunobu. Związek ten poddaje się następnie reakcji z azydkiem litu z wytworzeniem pochodnej AZT (3) i usuwa blokującą grupę estrową w pozycji 5' poprzez metanolizę, co daje docelowy produkt (4):
centruj|class=skin-invert-image|730px|Synteza AZT z tymidyny
Produkcję leku rozpoczęto w 1987 roku. Początkowo AZT stosowano jako pojedynczy lek. Główną wadą takiej terapii była szybko rozwijająca się lekooporność i rozwój szczepów zdolnych do namnażania w obecności AZT. Zwiększanie dawek leku nasilało działania niepożądane przy jedynie niewielkim wzroście skuteczności.
W połowie lat 90. wprowadzono terapię wielolekową polegającą na przyjmowaniu przez pacjenta jednocześnie nie mniej niż trzech leków antyretrowirusowych z trzech grup: nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (np. AZT), nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy oraz inhibitorów proteazy.
W leczeniu innych zakażeń AZT kojarzy się też z innymi lekami przeciwwirusowymi, takimi jak np.