jednak kardynałowie odrzucili jego odmowę i wybrali go ponownie 22 lutego.
Pontyfikat Zaraz po wyborze mianował się dożywotnim senatorem. Pomimo pobożności i zrównoważenia, wykazywał dużą usłużność wobec arystokratycznego rodu Colonnów, m.in. mianując Giovanniego Colonnę, jedynym senatorem. 8 sierpnia 1288 ogłosił wyprawę krzyżową przeciwko Władysławowi Kumanowi.
Naglącym zadaniem było rozstrzygnięcie ciągnącego się sporu o Sycylię, utraconą przez Andegawenów, po nieszporach sycylijskich. 29 maja 1289 Mikołaj IV koronował Karola Kulawego, syna Karola I Andegaweńskiego na króla Sycylii i Jerozolimy (warunkiem koronacji było uznanie przez Karola zwierzchnictwa papieskiego). W lutym 1291 zawarł traktat z Alfonsem III Liberalnym (uwalniając go od ekskomuniki) i Filipem IV Pięknym, dotyczący odebrania Sycylii z rąk Jakuba II Sprawiedliwego. Jednak 18 czerwca 1291 roku Alfons III zmarł i Jakub II został królem i Sycylii, i Aragonii, jego brat Fryderyk II został wiceregentem wyspy. W 1289 roku papież zawarł konkordat z portugalskim królem Dionizym I.