Casting W kwietniu 2019 roku ujawniono, że Kate McKinnon zagra Elizabeth Holmes. W lutym 2021 roku poinformowano, że McKinnon zrezygnowała, a jej miejsce miesiąc później zajęła Amanda Seyfried. W tym samym miesiącu poinformowano, że Naveen Andrews zagra Sunny’ego Balwaniego. W czerwcu do obsady dołączyli: William H. Macy jako Richard Fuisz, Laurie Metcalf jako Phyllis Gardner, Elizabeth Marvel jako Noel Holmes, Utkarsh Ambudkar jako Rakesh Madhava, Kate Burton jako Rochelle Gibbons, Stephen Fry jako Ian Gibbons, Michel Gill jako Chris Holmes, Michael Ironside jako Don Lucas, Bill Irwin jako Channing Robertson i Josh Pais jako Wade Miquelon. W sierpniu poinformowano, że w serialu wystąpią: Dylan Minnette jako Tyler Shultz, Alan Ruck jako Jay Rosan, Bashir Salahuddin jako Brendan Morris, Mary Lynn Rajskub jako Lorraine Fuisz, Hart Bochner jako Larry Ellison, James Hiroyuki Liao jako Edmond Ku, Nicky Endres jako Ana Arriola, Camryn Mi-Young Kim jako Erika Cheung, Andrew Leeds jako Roland, Sam Waterston jako George Shultz, Kurtwood Smith jako David Boies i Anne Archer jako Charlotte Shultz.