Do jego najważniejszych dzieł należą: Pies Baskerville’ów, Studium w szkarłacie oraz wielokrotnie ekranizowana powieść Zaginiony świat, w której wykreował postać ekscentrycznego naukowca George’a Challengera. Na jego dorobek składają się także próby poetyckie oraz kilka opowieści grozy i strachu, utrzymanych w stylistyce XIX-wiecznych romansów gotyckich, prozy Edgara Allana Poego czy Ambrose Bierce'a.
Fascynacja spirytyzmem Zajmował się spirytyzmem, którego był gorącym entuzjastą przez większość życia. To z tego powodu utracił przyjaźń z Harrym Houdinim, który zajmował się demaskowaniem spirytystów. Doyle sądził, że sam Houdini jest potężnym medium spirytystycznym, uważając wiele jego sztuczek za przejawy działania sił paranormalnych, a jego demaskatorska działalność jest po prostu pozbywaniem się konkurencji (zobacz tekst: Na skraju nieznanego Doyle’a, opublikowany po śmierci Houdiniego, w 1931). Sprawa ta uczyniła z tych dwóch niegdysiejszych przyjaciół publicznych wrogów.
Do zainteresowania spirytyzmem Doyle’a skłoniła osobista tragedia. Podczas I wojny światowej stracił syna, brata, szwagra i siostrzeńca. Zrozpaczony, zaczął chodzić z żoną na seanse spirytystyczne w nadziei, że będzie mógł porozmawiać ze zmarłym synem.