Działalność człowieka Rdzenni Amerykanie wykorzystywali obszar Everglades jako tereny łowieckie oraz prowadzili tu połów ryb. Osadnictwo było mocno ograniczone. W XVI wieku, gdy dotarli tu pierwsi Europejczycy, tereny wzdłuż wybrzeża zamieszkane były przez indiańskie plemiona i . Konflikty zbrojne z europejskimi przybyszami oraz przywleczone przez nich choroby doprowadziły do zaniknięcia obu tych plemion na tym obszarze do końca XVIII wieku. Mokradła Everglades pozostawały poza zainteresowaniem Europejczyków, co pozwoliło na osadzenie się tu Seminoli, którzy zagospodarowali wyżej położone tereny rolniczo, prowadząc uprawę kukurydzy, fasoli, melonów, dyni. Większość zmuszona została do opuszczenia tego obszaru w następstwie II wojny seminolskiej (1835–1842). Pozostała tu niewielka grupa Indian , którzy zamieszkują tu do czasów obecnych.
W XIX wieku nastąpiło wzmożenie polowań na ptactwo (w szczególności czaple), z których pozyskiwano pióra, oraz aligatory, dla ich skór, doprowadzając do znacznego zmniejszenia populacji tych zwierząt. Polowania na ptactwo zostały ograniczone prawnie na początku XX wieku, a na aligatory w latach 60. tegoż wieku.