W obu wypadkach przydzielono mu funkcję pilota modułu księżycowego. 16–27 kwietnia 1972 – uczestniczył w misji Apollo 16. Grudzień 1972 – podczas misji Apollo 17 należał do załogi rezerwowej. Zastąpił w niej Jamesa Irwina, który wcześniej odszedł z NASA. Grudzień 1975 – opuścił Korpus Astronautów NASA. Apollo 16 16 kwietnia 1972 wystartował w kosmos na pokładzie statku kosmicznego Apollo 16 jako pilot modułu księżycowego „Orion”. Dowódcą wyprawy był John Young, zaś pilotem modułu dowodzenia „Casper” – Thomas Mattingly. 21 kwietnia Young i Duke wylądowali na powierzchni Księżyca. Było to piąte lądowanie człowieka na Srebrnym Globie. Moduł księżycowy „Orion” osiadł w pobliżu krateru Descartesa. Astronauci spędzili w nim ponad 71 godzin. Podczas trzech wyjść na zewnątrz pojazdu Young i Duke poruszali się po powierzchni Księżyca za pomocą pojazdu LRV: 21 kwietnia – przez 7 godzin i 14 minut, 22 kwietnia – przez 7 godzin i 23 minuty i 23 kwietnia – przez 5 godzin i 40 minut. W sumie obaj pokonali dystans ponad 27 km, oddalając się od lądownika na maksymalną odległość 4,6 km. Zebrali i dostarczyli na Ziemię około 96 kg skał księżycowych. Po pomyślnej realizacji zadań, 27 kwietnia kapsuła z astronautami wodowała na Oceanie Spokojnym.