Smathers, zapytany kiedyś o różnicę między swoimi dwoma przyjaciółmi i zajadłymi politycznymi antagonistami (choć paradoksalnie Kennedy i Nixon utrzymywali dobre stosunki osobiste), odparł, że Kennedy był bardziej zabawny.
W roku 1956 jak prawie wszyscy senatorzy demokratyczni z Południa podpisali dokument zwany Southern Manifesto, który atakował decyzję Sądu Najwyższego, uznającą desegregację w szkołach publicznych za niezgodne z konstytucją. Jedynymi demokratami, którzy go nie podpisali byli Lyndon B. Johnson z Teksasu oraz Estes Kefauver i Albert Gore senior z Tennessee.
W roku 1960 Smathers ubiegał się o nominację partii jako kandydat na prezydenta, ale nie miał szans na jej uzyskanie i prowadził potem kampanię Kennedy’ego na Południu. Wielu uważało, iż jego kandydatura miała na celu pomóc Kennedy’emu w zdobyciu południa na konwencji z jego poparciem. W ogóle uważany był za członka klanu Kennedych.
W roku 1968 ponownie ubiegał się o nominację prezydencką, rezygnując z walki o reelekcję do Senatu. Pokonany został jednak przez wiceprezydenta Huberta Humphreya. Kandydat demokratów na wakujące stanowisko senatora i były gubernator stanu T.