We wczesnym średniowieczu Pokuplje zostało zasiedlone przez plemiona chorwackie. W XIII wieku dzieliło się na żupanie sisacką, goričką i gorską. Powstały ośrodki miejskie i handlowe Ozalj, Dubovac, Steničnjak, Topusko, Hrastovica, Petrinja, Sisak, Ribnica i Gora, których właścicielami były m.in. rodziny Frankapanich i Zrinskich. W miejscu starożytnej osady Quadrata zakon cystersów zbudował swoją warownię Toplica.
thumb|left|250px|Twierdza w Sisaku W XVI wieku Pokuplje stało się obiektem najazdów osmańskich. W związku z tym wzniesiono system fortyfikacji, wraz z twierdzami w Sisaku i Karlovacu. Nastąpiła migracja miejscowej ludności, w tym poza Chorwację (m.in. na tereny austriackiego Burgenlandu). W drugiej połowie XVI wieku wzdłuż Kupy utworzono Krajinę pokupską, z której następnie powstała Banovina. W wyniku podpisania traktatu w Karłowicach w 1699 roku obszar pomiędzy Kupą, Uną i Sawą został włączony do Pogranicza Wojskowego.
Nastąpił również napływ prawosławnej ludności serbskiej. Rozwinęła się żegluga na Kupie pomiędzy Sisakiem a Karlovacem.