Straley, zatrudniony w Naughty Dog od marca 1999, został wybrany ze względu na doświadczenie, jakie nabył przy poprzednich grach, z kolei Druckmann, pracujący w studiu od 2004, ze względu na determinację i talent do projektowania gier.
Fabuła i świat gry W 2004 roku, będąc jeszcze na studiach, Druckmann wziął udział w konkursie na wymyślenie konceptu gry komputerowej, która zostałaby przedstawiona George’owi A. Romerowi, mającemu wybrać zwycięzcę. Jego pomysłem było połączenie rozgrywki z gry Ico (2001) z fabułą rozgrywającą się podczas apokalipsy zombie, jak w Nocy żywych trupów (1968) Romera; głównym bohaterem byłaby postać podobna do Johna Hartigana z serii komiksów Sin City (1991–2000). Miałby to być policjant, któremu przydzielone zostaje zadanie ochraniania młodej dziewczyny, ale ze względu na problemy z sercem głównego bohatera gracze często wcielaliby się w jego protegowaną, co odwracałoby role. Po tym, jak pomysł nie wygrał konkursu, Druckmann stworzył na jego podstawie scenariusz 6-zeszytowego komiksu The Turning, który został odrzucony przez niezależnego wydawcę. Powrócił do niego podczas prac nad zarysem fabularnym The Last of Us. Początkowy koncept na grę, pod roboczym tytułem Mankind, zakładał, że zarażone mogły zostać tylko kobiety.