jak stwierdził Straley, studio chciało skupić się na postaciach, a nie na zarazie. Z tego powodu historia upadku ludzkości przedstawiana jest w formie podtekstów, a nie w sposób bezpośredni. Straley porównał podtekst z The Last of Us do tego z BioShock Infinite (2013). Jego zdaniem Infinite stało się źródłem wielu dyskusji wewnątrz branży, co świadczy o tym, że zaczęła ona dojrzewać. Dodał również: „Poznałem już wystarczająco dużo dobrych historii dzięki książkom i filmom. Przyszedł czas, żeby dostarczały ich też gry komputerowe”. Zarażeni wprowadzeni zostali do The Last of Us jako sposób mający zmusić graczy do zbadania limitów ludzkiej wytrwałości. Tworząc grę twórcy przez cały czas podkreślali, że „zarażonych” w żaden sposób nie należy porównywać do zombie.
Żeby gra była jak najbardziej realistyczna, zespół przeprowadził bardzo dokładną analizę prawdopodobieństwa świata przedstawionego. Inspirując się książką Alana Weismana Świat bez nas (2007) Naughty Dog stworzyło świat zmuszający gracza do podejmowania decyzji i odpowiedniego zarządzania ograniczonymi zasobami. Druckmann znalazł inspiracje również w wydarzeniach historycznych.