Początkowo komendantem obozu został Albert Sauer, ale już od 17 lutego 1939 i do końca jego funkcjonowania funkcję tę pełnił Franz Ziereis.
Obok głównego obozu w Mauthausen funkcjonowały również jego filie: największa (większa od obozu macierzystego) w Gusen, Ebensee, Melk, Steyr-Münichholz, Schlier-Redl-Zipf, Gunskirchen, Amstetten, Wiener-Neudorf, Schwechat-Wien, St. Valentin, Sauerwerke-Wien i inne mniejsze. We wrześniu 1944 utworzono w Mauthausen podobóz kobiecy, do którego przysłano więźniarki z obozów koncentracyjnych Ravensbrück, Bergen-Belsen, Gross Rosen i Buchenwaldu.
Wiosną 1945 w Mauthausen przebywało wielu więźniów ewakuowanych z Auschwitz-Birkenau podczas marszów śmierci.
Pod koniec kwietnia 1945, wobec zbliżającego się frontu, część SS-manów opuściła obóz. 5 maja 1945 o godz. 17:00 na teren obozu wkroczyła armia amerykańska.