W 1986 r. Wojnarowicz poznał urzędnika miejskiego Toma Rauffenbarta i pozostał z nim związany do końca swojego życia. W tym samym roku Peter Hujar został zdiagnozowany jako nosiciel HIV i zmarł w 1987 r. Miesiąc później u Rauffenbarta zdiagnozowano HIV, a u Wojnarowicza wiosną 1988 r. Pod wpływem choroby i zgonów wielu znajomych, kochanków i obcych ludzi stał się gorącym obrońcą ludzi cierpiących na AIDS i zaangażował się w ruch ACT UP, który walczył o adekwatną reakcję rządu na kryzys. W tym okresie publikował ostre teksty krytykujące władze, m.in. za fakt przemilczenia przez cztery lata (1981–1984) faktu zidentyfikowania wirusa HIV. W 1989 r. Nan Goldin zaprosiła go do udziału w poświęconej epidemii wystawie Witnesses: Against Our Vanishing. Jego tekst umieszczony w katalogu wystawy Postcards from America, X-Rays from Hell, atakował wpływowych polityków i duchownych, co spowodowało wycofanie finansowania przez National Endowment for the Arts, ale po protestach finansowanie przywrócono z zastrzeżeniem, że nie obejmie katalogu. Ważnym wydarzeniem stała się jego retrospektywa Tongues of Flame (1990), gdyż prawicowy lobbysta z grupy wyciął, powiększył i wysłał do każdego kongresmena obrazy aktów seksualnych ze zbioru Sex Series (1988–89).