Od 2000 roku był współpracownikiem rosyjskiego opozycjonisty Borisa Niemcowa, zastrzelonego 27 lutego 2015 roku w Moskwie. Odegrał dużą rolę w uchwaleniu w 2012 roku tzw. , przewidującej zakaz wjazdu do Stanów Zjednoczonych i zamrożenie aktywów przedstawicieli rządu Rosji, odpowiedzialnych za rażące naruszenia praw człowieka. Jest koordynatorem ruchu , założonego przez Michaiła Chodorkowskiego.
W 2011 roku wydał książkę pt. Reforma albo rewolucja. Wyreżyserował dwa filmy dokumentalne: Wybrali wolność (2005) i Niemcow (2015).
Dwukrotnie (26 maja 2015 i 2 lutego 2017) doszło do prób otrucia Kara-Murzy nieznanymi substancjami. Zdaniem Kara-Murzy, próby morderstwa stanowiły zemstę za lobbowanie na rzecz nałożenia przez Unię Europejską i Stany Zjednoczone sankcji na rosyjskich urzędników oskarżanych o łamanie praw człowieka. Po otruciu Aleksieja Nawalnego jako jeden z nielicznych rosyjskich opozycjonistów postanowił pozostać w kraju.
Krytykował aneksję Krymu przez Rosję w 2014 roku oraz inwazję Rosji na Ukrainę w 2022 roku. Powołał komitet antywojenny, zrzeszający czołowych rosyjskich opozycjonistów. W wywiadzie dla CNN nazwał Kreml „reżimem morderców”.