System walki opiera się na strategicznym zarządzaniu zasobami kart, które pod względem funkcjonalnym kategoryzuje się według ich przeznaczenia oraz mechaniki użycia. Ponadto mechanika gry różnicuje karty pod kątem ich rzadkości, kosztu energetycznego oraz funkcji, wyodrębniając ataki, umiejętności, karty mocy, a także niezagrywalne, klątwy i eteryczne.
Każda sesja rozpoczyna się od spotkania z Neowem – istotą o aparycji walenia, która oferuje startowe bonusy. Postać gracza przystępuje do zmagań z unikatowym artefaktem oraz predefiniowaną talią podstawową. Dalsza progresja umożliwia rozbudowę arsenału o nowe karty, relikwie oraz mikstury, pozyskiwane jako łupy lub nabywane u napotkanego w trakcie wędrówki kupca.
Odbiór Slay the Spire zdobyło uznanie krytyków i graczy, uzyskując wysokie noty w serwisach agregujących recenzje, w serwisach Metacritic i OpenCritic otrzymała oceny 89/100. Tytuł jest powszechnie uznawany za prekursora współczesnego nurtu roguelike deck-builderów, inspirując późniejsze produkcje z tego gatunku. Gra odniosła również sukces komercyjny, przekraczając próg półtora miliona sprzedanych egzemplarzy w przeciągu dwóch lat od pierwszej edycji.