Następnie zamierzał wysłać armię na pomoc urugwajskiemu prezydentowi Aguirre przeciwko rewolucyjnemu uzurpatorowi wspieranemu przez Brazylię. Odmowa argentyńskiego prezydenta Bartolomé Mitre na przemarsz wojsk paragwajskich przez terytorium Argentyny została potraktowana przez Lópeza jako pretekst do wojny z nią.
Szybko zgromadzony kongres składający się z nominowanych przez Lópeza członków mianował go marszałkiem z nadzwyczajnymi uprawnieniami. A 13 kwietnia 1865 wypowiedział wojnę Argentynie, konfiskując argentyńskie statki wojenne w zatoce Corrientes. Pod okupację wzięto też miasto Corrientes wraz z prowincją o tej samej nazwie, włączono także do Paragwaju prowincję Entre Rios. W tym czasie partyzantka urugwajska zdobyła władzę i ogłosiła wojnę przeciwko Paragwajowi, razem z Brazylią i Argentyną formując tzw. potrójny alians.
Wojna toczyła się ze zmiennym szczęściem, a wrogie obozy walczyły z wielkim zacietrzewieniem. Paragwaj zmobilizował ok. 80 tys. żołnierzy, czyli co szóstego mieszkańca. W 1868, kiedy alianci zaczęli coraz bardziej osaczać Lópeza, stał się on coraz bardziej podejrzliwy nawet wobec własnych rodaków, podejrzewając istnienie spisku przeciwko niemu.