Historia Dworzec Marylebone został ukończony w 1899 roku przez spółkę kolejową (GCR), jako ostatni spośród dużych dworców londyńskich. W 1905 roku GCR przeniosło tu swoją siedzibę. Według wstępnych planów stacja miała liczyć dziesięć krawędzi peronowych, zbudowano jednak tylko cztery. Naprzeciw budynku dworcowego w tym samym roku co on otwarto, przewyższający go wielkością, hotel (obecnie The Landmark).
Stację Marylebone zbudowano jako zwieńczenie linii kolejowej , prowadzącej przez Rugby, Leicester, Nottingham i Sheffield do Manchesteru. W latach 60. XX wieku linię zlikwidowano, w ramach tzw. „siekiery Beechinga”, gdyż wszystkie większe miasta na jej trasie miały bezpośrednie połączenie z Londynem za pośrednictwem innych linii, m.in. Midland Main Line. Ze względu na niewielką liczbę obsługiwanych pasażerów przyszłość stacji stanęła pod znakiem zapytania;