Historia Hotel MDM jest integralną częścią Marszałkowskiej Dzielnicy Mieszkaniowej. Został zbudowany w ramach pierwszego etapu jej budowy (MDM I). Podobnie jak sąsiednie budynki, projekt powstał w specjalnie założonej pracowni „MDM” architektonicznej grupy roboczej kierowanej przez Józefa Sigalina. Innymi ważnymi architektami byli Stanisław Jankowski, Jan Knothe i Zygmunt Stępiński. Budowę rozpoczęto 1 sierpnia 1950 roku, a cały zespół ukończono 22 lipca 1952 roku.
Pierwotne plany architektów przewidywały budowę wieżowca na miejscu hotelu, który zdominowałby cały plac. Późniejszy plan przewidywał budowę tego wieżowca na obszarze położonym dalej na południe. Realizacja tego projektu (autorstwa Jana Knothe) doprowadziłaby do wyburzenia kościoła Zbawiciela na pobliskim placu Zbawiciela. Ostatecznie żaden z tych planów nie został jednak zrealizowany; po południowej stronie placu stanął dzisiejszy budynek hotelu, a uszkodzony w czasie wojny kościół Zbawiciela został wyremontowany.
Przez kilkadziesiąt lat dach budynku zdobił neon „Podróżuj Lotem”. W filmie Andrzeja Wajdy „Niewinni czarodzieje” z lat 60. reklama ta widnieje nad hotelem w pierwszej scenie filmu.