Haitańska opozycja twierdziła, że jego kadencja zakończyła się 7 lutego 2021 roku, a sam Moïse – że zakończy się w 2022 roku, gdyż rozpoczął ją dopiero w roku 2017. W stolicy Port-au-Prince doszło do masowych protestów, gdy na początku 2021 roku ludzie domagali się jego rezygnacji. Protesty częściowo były powiązane z działalnością innych partii politycznych i gangów, mający wyraźny wpływ na sytuację w kraju. W lutym 2021 roku Moïse poinformował o zatrzymaniu 23 spiskowców, którzy szykowali zamach stanu w celu obalenia władz kraju.
Atak 7 lipca 2021 roku o 1:00 niezidentyfikowani bandyci zaatakowali rezydencję prezydenta w Pèlerin 5, dzielnicy Pétionville, miasta wchodzącego w skład stołecznej aglomeracji. Moïse został zamordowany 12 strzałami, w tym jednym w głowę, a na jego ciele widoczne były ślady przemocy, w tym wyłupione lewe oko, złamane ramię i kostka. Martine Moïse, pierwsza dama Haiti, została postrzelona, lecz przeżyła zamach, trafiła do szpitala, po czym została przetransportowana do Miami w Stanach Zjednoczonych na leczenie. W komunikacie prasowym wydanym później tego samego dnia przez pełniącego obowiązki prezydenta Claude'a Josepha atak przypisano „grupie niezidentyfikowanych osób, z których część mówiła po hiszpańsku”.