Ponownie wrócił do Anglii, gdzie królowa Henryka Maria mianowała go swoim kanclerzem. Jako taki dwukrotnie podróżował z misją dyplomatyczną do papieża Innocentego X, z prośbą o pomoc dla rojalistów w angielskiej wojnie domowej. To wówczas Digby obiecał konwersję Karola I i jego najważniejszych stronników na katolicyzm. W 1649 Parlament wygnał go z Anglii, ale pozwolono mu powrócić w 1654. Próbował wówczas uzyskać u Olivera Cromwella akt tolerancyjny dla katolików. Po przywróceniu monarchii został w 1660 przywrócony na stanowisko kanclerza królowej Henryki Marii. W 1664 został oddalony z dworu, gdy wstawił się za arystokratą, który popadł w niełaskę.
Dalsze lata spędził na studiowaniu literatury i eksperymentach naukowych. Znalazł się wśród członków założycieli Royal Society i został zaproszony do napisania pierwszej publikacji Towarzystwa: A Discourse Concerning the Vegetation of Plants (1661). Z czasem przestał jednak nadążać za standardami naukowymi, które Royal Society miało nadzieję promować. Interesował się alchemią, m.in. próbą przekształcenia metali nieszlachetnych w złoto, a także środkiem, który miał leczyć rany poprzez przyłożenie go do broni, która je zadała. Jego liczne prace obejmują także zbiory przepisów kulinarnych i leczniczych. Digby był m.in. właścicielem huty szkła.