Pozostał tam aż do przejścia na emeryturę w 1934 r.
Setchell został wybrany do Amerykańskiej Akademii Sztuki i Nauki w 1916 r., a w 1919 r. do Amerykańskiego Towarzystwa Filozoficznego i Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych.
Praca naukowa Pod koniec ostatniego roku studiów w Yale Setchell zaczął badania nad glonami. Wspólnie z Frankiem Shipleyem Collinsem i Isaakiem Holdenem zgromadził kolekcje suszonych okazów glonów pod nazwą „Phycotheca Boreali-Americana”. Kolekcja liczyła 46 oprawionych zeszytów (numery 1–2300) i 5 tomów folio. Każdy z zeszytów zawierał 50 ponumerowanych okazów, natomiast folio zawierało 25 okazów. Wśród tysięcy zgromadzonych okazów część stanowiły zbiory innych kolekcjonerów.
Badania Setchella obejmowały taksonomię glonów, grzybów i niektórych roślin okrytonasiennych, a także biogeografię i etnobotanikę, zwłaszcza związaną z glonami morskimi. Pracował m.in. nad takimi zagadnieniami jak rola temperatury w światowym rozmieszczeniu glonów oraz rola wodorostów w tworzeniu się raf.