Senator Stanów Zjednoczonych mały|244x244px|J.D. Vance podczas jednego ze swoich wystąpień w Senacie (2023)|lewo W lipcu 2021 roku ogłosił swoją kandydaturę w wyborach do Senatu Stanów Zjednoczonych. 3 maja 2022 roku wygrał prawybory Partii Republikańskiej, zdobywając 32,2% głosów, uprzednio uzyskując poparcie byłego prezydenta Stanów Zjednoczonych, Donalda Trumpa. 8 listopada 2022 roku został wybrany senatorem Stanów Zjednoczonych ze stanu Ohio, pokonując Demokratę i zdobywając 53,1% głosów.
3 stycznia 2023 roku został zaprzysiężony na stanowisku senatora przez wiceprezydent Kamalę Harris.
Według stanu na połowę lipca 2024 roku J.D. Vance wygłosił w Senacie 45 przemówień, w których najczęściej poruszał zagadnienia związane z wojną kulturową, sprzeciwiając się obowiązkowi noszenia masek chroniących przed roznoszeniem drobnoustrojów, inicjatywom na rzecz różnorodności i tzw. .