Gilot szybko została muzą Pabla Picassa – sportretował ją m.in. na obrazach Kobieta-Kwiat (1946) i Femme assise (1949). W 1946 zamieszkała z Picassem. W trakcie ich wspólnego życia często była nękana przez żonę Picassa , której Picasso od 1935 blokował rozwód w obawie o podział majątku. Picasso wpłynął na Gilot artystycznie i znacząco pomógł jej zaistnieć w galeriach i domach aukcyjnych, lecz chciał ją kontrolować i pozbawić swobody twórczej. Ich związek trwał ponad 10 lat, a zakończyła go Gilot, która była jedyną partnerką Picassa, która go porzuciła, a nie została porzucona przez niego. Gilot twierdziła, że Picasso znęcał się nad nią fizycznie i psychicznie oraz, że bywał okrutny, sadystyczny i bezlitosny dla innych i dla siebie (m.in. zgasił na jej twarzy papierosa).
Lata ich związku opisała szczegółowo w wydanych w 1964 bestsellerowych wspomnieniach Życie z Picassem. Picasso trzykrotnie bezskutecznie składał pozwy przeciwko niej i wydawcy książki, a po sądowej porażce próbował (z powodzeniem) sabotować jej karierę artystyczną i do końca życia unikał kontaktów z ich wspólnymi dziećmi. Z rozmysłem zniszczył również wszystkie pamiątki po niej, których nie zdążyła zabrać z ich wspólnego domu, m.in. listy, które pisał do niej Henri Matisse.