W ramach prac badawczych zbudowano 5 prototypów.
30 października 1957 roku załadowano do śmigłowca 385 worków z balastem i w czasie lotu trwającego 24 minuty pobito rekord świata w udźwigu ładunku – w czasie 11 minut Mi-6 uniósł ładunek 12000 kg na wysokość 2432 m. Ogólnie pobito 16 różnych rekordów na tej maszynie, także ówczesny rekord prędkości lotu wynoszący 340 km/h ustalony w 1966 roku. Pomimo tego nadal prowadzono prace badawczo-rozwojowe nad konstrukcją śmigłowca. W 1962 na wysokości 2000 m doszło do pożaru jednego z prototypów, którego nie udało się opanować i doszło do katastrofy, w której zginęło 3 członków załogi. Kolejne kłopoty sprawił rezonans ziemny przy małej prędkości obrotowej silników, podwyższonej temperaturze powietrza i roboczej prędkości kątowej wirnika nośnego na śliskiej nawierzchni, co wymagało kolejnych prób i doświadczeń, które zaowocowały m.in. zmianą kształtu łopat z trapezowego na prostokątny.
Początkowo Mi-6 nie był wyposażony w autopilota, co sprawiało duże problemy w obsłudze. Z czasem zainstalowano go oraz inne przyrządy jak żyrobusola, czy instalacja przeciwoblodzeniowa, a załoga została powiększona o jednego członka – nawigatora.