Mi-6 szeroko stosowane były w gospodarce ZSRR do przewozu urządzeń wiertniczych i przemysłowych w rejony trudno dostępne, do prac montażowych, a także w wojsku do przewozu żołnierzy i ładunków bojowych. Podzespoły Mi-6 zostały wykorzystane przy budowie kolejnego śmigłowca Mi-10, oblatanego w wersji długonogiej w 1960, a pokazany publicznie na defiladzie w Tuszynie w 1961 wraz z transportowanym ładunkiem – składanym domkiem dla geologów. Mi-10 ustanowił kilka rekordów, w 1966 oblatano jego krótkonogi wariant przeznaczony do prac budowlano-montażowych. Pierwszym zagranicznym użytkownikiem Mi-10 była Holandia, potem odsprzedanych do USA.
Mi-6 używane były bojowo m.in. podczas interwencji radzieckiej w Afganistanie. Według nieoficjalnych danych utracono ich 26 w latach 1981–1988.