W wieku 19 lat zaczął występować dla amerykańskich żołnierzy za granicą.
W kolejnych latach występował na całym świecie, m.in. w Royal Albert Hall i Shrine Auditorium. W 2015 roku nagrał special Legally Homeless. Współpracował z Dave’em Chappelle’em i w 2017 roku zadebiutował w amerykańskiej telewizji w The Late Show with Stephen Colbert.
W 2018 roku dołączył do obsady Ramy, a Netflix wydał jego special Mo Amer: The Vagabond.
W 2022 roku Amer stworzył i zagrał główną rolę w serialu produkcji Netflixa Mo, luźno opartym na jego doświadczeniach jako palestyńskiego uchodźcy. Produkcja zdobyła kilka nagród, w tym Peabody Award, i została przedłużona na drugi sezon. W tym samym roku wystąpił u boku Dwayne’a Johnsona w filmie Black Adam oraz został uznany za Człowieka Roku przez GQ Middle East.
Styl komediowy Amer czerpie inspirację ze swojego pochodzenia i rodziny, poruszając tematy religii, polityki i życia uchodźców. Opowiada o swoich doświadczeniach jako Palestyńczyk dorastający w Ameryce.
Życie prywatne Mieszkał w Los Angeles z żoną i pasierbicą. Para rozwiodła się podczas pandemii koronawirusa.