Podczas pierwszej prezydentury Donalda Trumpa w 2020 r. Witkoff był członkiem grup branżowych Great American Economic Revival Industry Groups, które powstały w celu zwalczania skutków gospodarczych pandemii COVID-19 w Stanach Zjednoczonych.
Służba dyplomatyczna W listopadzie 2024 r. ówczesny prezydent elekt Donald Trump ogłosił, że mianuje Witkoffa Specjalnym Wysłannikiem Stanów Zjednoczonych na Bliski Wschód. Zanim Witkoff objął urząd, odegrał kluczową rolę w negocjacjach w sprawie zawieszenia broni i wymiany zakładników między Izraelem a Hamasem w styczniu 2025 r.
29 stycznia 2025 r. przybył do Izraela i dokonał rzadkiego wjazdu do Strefy Gazy jako urzędnik amerykański, aby osobiście nadzorować zawieszenie broni między Izraelem a Hamasem.
W lutym 2025 r. podróżował do Moskwy, w której spotkał się z rosyjskim prezydentem Władimirem Putinem. Wraz z nim wrócił do USA amerykański nauczyciel, który w Rosji został skazany na 14 lat więzienia za posiadanie medycznej marihuany. 18 lutego 2025 r.