Pod rządami Reyesa Cebu stało się centrum katolicyzmu nie tylko na Wisajach ale także na Mindanao. Duchowny skupił się na formacji duchowieństwa, kwestiach edukacyjnych oraz działalności charytatywnej. Otwierał nowe seminaria duchowne, stał za reorganizacją Uniwersytetu Świętego Karola w Cebu oraz utworzył Kolegium Świętej Teresy. Podczas II wojny światowej ewakuował podległe sobie struktury kościelne na tereny górzyste, tak by uniknąć przejęcia nad nimi kontroli przez Japończyków. Zyskał tym sobie uznanie walczących z Japończykami filipińskich partyzantów. Jego postawa w okresie wojennym wzbudziła również podziw Amerykanów. Po nastaniu pokoju odwiedził Stany Zjednoczone. Podczas wizyty w Waszyngtonie został przyjęty przez prezydenta Trumana, który osobiście wyraził swą wdzięczność za heroiczną postawę duchownego.
Papież Pius XII 12 września 1949 mianował go koadiutorem arcybiskupstwa manilskiego. Krótko później, bo 14 października 1949 został mianowany arcybiskupem Manili oraz prymasem Filipin. Był pierwszym Filipińczykiem w historii, któremu przyszło posługiwać na tym stanowisku. Postulowano podniesienie Reyesa do godności kardynalskiej.