W 1576 roku papież Grzegorz XIII ustanowił rzymskokatolicką diecezję Makau. Wraz ze wzrostem osadnictwa portugalskiego, dla którego magnesem był zyskowny handel, Portugalczycy zaczęli domagać się samorządu. W 1583 roku zezwolono Portugalczykom na założenie senatu, który jednak pozostawał pod ścisłym nadzorem Chin i którego kompetencje ograniczały się spraw społecznych i gospodarczych. Powstanie senatu nie oznaczało suwerenności. Makau rozwijało się jako port, co w XVII w. skłoniło Holendrów do zaciekłych, choć nieudanych prób jego przejęcia.
Po wojnach opiumowych Portugalia zajęła wyspy Taipa i Coloane odpowiednio w 1851 i 1864 roku. 1 grudnia 1887 roku został podpisany chińsko-portugalski układ, w ramach którego Chiny przekazały swoje prawa do „wieczystego posiadania i rządu w Makau” Portugalii. W zamian, rząd Makau miał współpracować z Hongkongiem przy przemycaniu indyjskiego opium, a Chiny otrzymały możliwość zwiększenia swoich zysków poprzez nakładanie ceł. Portugalia zobowiązała się również nie wyzbywać się nigdy Makau bez uprzedniego porozumienia z Chinami.