PAMPs).
W artykule z 1994 roku „Tolerance, Danger, and the Extended Family” Matzinger zaproponowała inny model, argumentując, że komórki prezentujące antygen reagują na „sygnały zagrożenia” uwalniane przez komórki poddane niekontrolowanej śmierci (np. wskutek urazu lub stresu – w przeciwieństwie do apoptozy, czyli śmierci kontrolowanej). Emitowane w takich sytuacjach sygnały alarmowe informują układ odpornościowy, że pojawił się problem wymagający reakcji. Matzinger twierdziła, że aktywacja limfocytów T i organizowana przez nie odpowiedź immunologiczna wynikają nie z wrodzonego, starego ewolucyjnie systemu rozpoznawania patogenów, jak u Janewaya, lecz z dynamicznej, stale aktualizowanej reakcji na zagrożenie, definiowane przez uszkodzenia komórek.
Model teorii zagrożenia ma szeroki zakres i obejmuje tak różnorodne obszary, jak transplantologia, konflikty matczyno-płodowe, autoimmunizacja, leczenie nowotworów czy szczepionki. Matzinger argumentowała, że wcześniejsze modele nie potrafiły wyjaśnić, dlaczego reakcje układu odpornościowego różnią się w zależności od lokalizacji i nasilenia danego zagrożenia.