W drugiej połowie XIX w. wybudowany został od północy drugi budynek szpitalny. Wzniesiony został prostopadle do ul. Starowiejskiej. W latach 30. XX w. obie budowle zostały połączone, nadając planowi szpitala kształt litery „L”. mały|lewo|Sala operacyjna w Szpitalu pw. Najświętszej Maryi Panny w 1915 r. Podczas II wojny światowej, szpital został przepełniony rannymi w wyniku działań wojennych. Zmarłych zaczęto chować na tymczasowym cmentarzu w parku miejskim Aleksandria.
Około 1950 r. nazwa „Szpital Miejski pw. Najświętszej Maryi Panny w Siedlcach przy ul. Starowiejskiej” przestała obowiązywać, a została zmieniona na „Szpital miejski”.
Pod koniec lat 80. XX w. wybudowany został główny gmach szpitala.
W 2018 r. została ogłoszona przebudowa szpitala. Zaplanowano odnowę bloku operacyjnego i oddziału anestezjologii i intensywnej terapii oraz budowę oddziału rehabilitacji kardiologicznej. Nowe pomieszczenia oraz piętra zostały oddane do użytku wiosną 2021 roku.
W 2025 r. podjęto decyzję o przywróceniu historycznej nazwy „Szpital pw. Najświętszej Maryi Panny w Siedlcach”, która obowiązuje od 1 stycznia 2026 r.
Oddziały mały|Widok na szpital w 2009 r. przed przebudową w latach 2018–2021 Lista oddziałów w Szpitalu pw.