Działalność polityczna W 1921 roku, w pierwszych wyborach federalnych, w których wszystkie Kanadyjki miały prawo głosowania i kandydowania, UFO wystawiło Macphail jako kandydatkę w okręgu Grey South East. Stała się pierwszą kobietą wybraną do Izby Gmin. Miała 31 lat i nigdy wcześniej nie była w Ottawie. Zasiadła w parlamencie 8 marca 1922, jedyna kobieta pośród 235 deputowanych. Macphail uzyskała reelekcję w wyborach w 1925, 1926, 1930 oraz 1935 roku. Po wygraniu wyborów w 1921 roku jej koledzy z parlamentu próbowali ją przekonać, że udowodniła swoją rację, ale teraz powinna zrezygnować z parlamentu i pozwolić pracować mężczyznom. Z powodu stresu w pierwszych tygodniach pracy w parlamencie schudła ponad 20 funtów, unikając stołówki parlamentarnej, do której inni posłowie przyprowadzali gości, żeby się jej przyglądali. W pierwszym roku zasiadania w parlamencie zwróciła 1500 dolarów z własnego uposażenia.
W 1929 roku jako pierwsza Kanadyjka wzięła udział w pracach Ligi Narodów w Genewie. Została pierwszą kobietą zasiadającą w komitecie ds. rozbrojenia Ligi Narodów.