Rozgrywka Mutant Year Zero: Road to Eden łączy dwa główne tryby rozgrywki: eksplorację w czasie rzeczywistym oraz taktyczną walkę w trybie turowym. Gracz kontroluje drużynę w czasie rzeczywistym, przemierzając kolejne lokacje Strefy. Istotnym elementem rozgrywki jest ciche poruszanie się poza zasięgiem wzroku i słuchu przeciwników. Gracz może zastawiać pułapki oraz eliminować wyizolowane jednostki wroga za pomocą broni z tłumikiem, zanim wywoła otwartą walkę. Gdy drużyna zostanie wykryta lub sama zainicjuje atak, rozgrywka przechodzi w tryb turowy, przypominający mechaniką serię gier XCOM. Postacie dysponują punktami akcji, które przeznaczają na ruch, atak, przeładowanie broni lub użycie zdolności specjalnych. System osłon podzielony jest na osłony pełne i częściowe, wpływające na szansę trafienia. Każdy bohater posiada unikalne mutacje (drzewka rozwoju), które odblokowują zdolności aktywne i pasywne.