Do Stanów Zjednoczonych wrócił późnym latem (mając zapewnioną tylko roczną posadę), zabierając ze sobą niespełna siedemnastoletniego brata Adama (który rozpoczął studia na Uniwersytecie Browna). Ich matka zmarła rok wcześniej, ojciec i stryj Szymon towarzyszyli im do Gdyni, bracia odpłynęli na polskim liniowcu Batory. Wtedy Ulam widział ich ostatni raz. W trakcie podróży przez pokładowe radio nadeszła wiadomość o pakcie niemiecko-sowieckim. Kiedy bracia zatrzymali się w hotelu na Columbus Circle, w nocy dowiedzieli się telefonicznie od Witolda Hurewicza o wybuchu wojny. Podczas wojny zginęła jego cała rodzina, z wyjątkiem kuzynostwa, które odnalazło się we Francji i Izraelu. W 1941 r. Stanisław Ulam rozpoczął pracę jako profesor na University of Wisconsin-Madison w Wisconsin, w tym roku otrzymał amerykańskie obywatelstwo. Zaraz po tym chciał się zaciągnąć na ochotnika do Sił Powietrznych USA, jego kandydaturę odrzucono ze względu na wadę wzroku. Tam też ożenił się z , stypendystką z Francji studiującą literaturę angielską. W 1941 r. ukazał się jego artykuł w The Annals of Mathematics i Ulam uważał to za jedno z jego najważniejszych odkryć. W 1943 r. napisał do von Neumanna z pytaniem o możliwości pracy na rzecz armii.