Z kilkoma przerwami, w czasie których przyjmował zaproszenia do wygłoszenia wykładów w najbardziej prestiżowych uczelniach amerykańskich, pracował w tym ośrodku od 1943 do 1967 r., współpracując z wybitnymi uczonymi – byli wśród nich John von Neumann, Enrico Fermi, George Gamow, Richard Feynman, Robert Oppenheimer. mały|Stanisław Ulam (zdjęcie z Los Alamos) mały|Stanisław Ulam trzymający FERMIACa mały|Stanisław Ulam wśród lwowskich matematyków (zdjęcie z 1930, Ulam jest oznaczony numerem 10) W latach 1944–1955 był jednym z kluczowych twórców programu Orion, w którym opracowywano napęd nuklearny rakiet kosmicznych. Pracował wtedy także nad projektem Rovera, rakiety wyposażonej w reaktor jądrowy.
W 1945 r. znalazł pracę na Uniwersytecie Południowej Kalifornii (USC) w Los Angeles, zamieszkał z żoną i roczną córką Claire na wyspie Balboa naprzeciw Newport Beach. Wracając z konferencji matematycznej w Chicago z przeziębieniem, poczuł ból głowy. Po wizycie lekarza i zastrzyku z morfiny mógł normalnie funkcjonować, wygłosił wykład. Następnej nocy ból powrócił, a jego mowa stała się nieskładna. Lekarze zabrali Ulama do szpitala Cedry Libanu, gdzie nastąpił atak o podłożu mózgowym, który był dla Ulama „jednym z najbardziej wstrząsających doświadczeń”.