Hatszepsut była najstarszą córką Totmesa I i królowej Ahmes, siostry Amenhotepa I, siostrą (przyrodnią?) Amenmose i Wadżmose, oraz przyrodnią siostrą Totmesa II, którego matką była Mutnofret, drugorzędna żona Totmesa I. Najpierw Amenmose, a po jego śmierci Wadżmose byli następcami tronu przygotowanymi do tej funkcji. Nie było im jednak dane osiągnąć sukcesji. Zgodnie z zasadą dziedziczenia władzy przez męskich potomków, po śmierci następców pełnej krwi królewskiej, władzę odziedziczył Totmes II. Możemy przypuścić, że tron otworzył mu plan zamążpójścia z Hatszepsut. Prawdopodobnie pod wpływem głębokiego uczucia, jakim Hatszepsut była darzona przez swoich rodziców, otrzymała tytuł Boskiej Małżonki Amona jeszcze za życia swej matki, co było niezgodne z zasadą dziedziczenia tego tytułu dopiero po śmierci poprzedniczki. Po wstąpieniu na tron Totmes II pojął za żonę swoją przyrodnią siostrę Hatszepsut, która teraz otrzymała tytuł Wielkiej Małżonki Królewskiej, zachowując jednocześnie wcześniejszy. Totmes II panował prawdopodobnie trzynaście lat, ale, jak się uważa, rzeczywistą władzę sprawowała jego żona, zajmując się najważniejszymi sprawami państwa. Dowodem na to może być stela umieszczona przez Ineni w jego grobowcu w Szeich Abd el Gurna (TT81), mówiąca że „...Król wstąpił do nieba i połączył się z Bogami.