Jedyną kobietą w rządzie Reagana była ambasador USA przy ONZ – Jeane Kirkpatrick, natomiast jedynym Afroamerykaninem był sekretarz urbanizacji Samuel Pierce.
Jednym z pierwszych wydarzeń w czasie pierwszej kadencji była próba dokonania zamachu na Reagana. 30 marca 1981 przed hotelem Washington Hilton John Hinckley kilkukrotnie strzelił w kierunku Reagana, raniąc go, a ponadto rzecznika prasowego Białego Domu Jamesa Brady’ego, agenta Secret Service Timothy’ego McCarthy’ego i policjanta Thomasa Delahanty’ego. Ranny prezydent został niezwłocznie przetransportowany do szpitala, gdzie został zoperowany. 4 kwietnia był już w stanie rozmawiać ze współpracownikami, a osiem dni później został wypisany ze szpitala.
Od początku prezydentury prowadził konserwatywną politykę gospodarczą (tzw. reaganomika), zagraniczną i wojskową. Silna opozycja wobec socjalizmu, zwalczanie lewicowych rządów i pomoc proamerykańskim reżimom spowodowały liczne napięcia w stosunkach ze Związkiem Radzieckim. Gdy w grudniu 1981 w Polskiej Rzeczypospolitej Ludowej wprowadzono stan wojenny, prezydent USA ogłosił sankcje wobec władz PRL. Stwierdził, że pomoc humanitarna będzie kontynuowana, lecz tylko pod warunkiem pewności, że żywność dociera do potrzebujących.