Przebudowano część wnętrz, nadając im wystrój wczesnego baroku rzymskiego z manierystycznymi plafonami, stiukami oraz polichromiami pędzla Tomasza Dolabelli i Kaspra Kurcza. Zbudowano marmurowe Schody Senatorskie, Salę Pod Ptakami oraz zabudowano altanę na Wieży Duńskiej. Z zewnątrz pałac wzbogacono o dwie smukłe narożne wieże: około 1603 roku powstała Wieża Zygmunta III Wazy (narożnik północno-wschodni koło belwederka), a około 1620 roku wzniesiono identyczną Wieżę Sobieskiego (narożnik północno-zachodni), które zwieńczono wysokimi hełmami. W 1606 roku król Zygmunt III Waza przeniósł się (wraz ze swoim dworem) na stałe do Zamku Królewskiego w Warszawie.
W 1649 roku na wieży Zygmunta III wybuchł pożar, który zniszczył dach. Stan rezydencji pogorszył się w czasie potopu szwedzkiego, gdy po tygodniowej obronie, zamek okupowały wojska szwedzkie w latach 1655–1657 całkowicie go rabując i znacznie uszkadzającKamil Janicki, Wawel.Biografia, Wydawnictwo Literackie, Kraków, rok 2022, ISBN:978-83-08-07695-8. Częściowa restauracja odbyła się za czasów i na koszt króla Jana III Sobieskiego (w latach 1689–1692).