Historia Celtowie i Germanie zajmowali ten obszar w I wieku p.n.e., a Rzymianie w I i II wieku n.e. Frankowie przejęli je około 500 roku, kiedy to prawdopodobnie zyskało nazwę Frankfurt, co oznacza „bród Franków” (), ale po raz pierwszy zostało wspomniane jako takie przez biografa Karola Wielkiego, pod koniec VIII wieku. Na terenie obecnego Frankfurtu Rzymianie wznieśli w I w. n.e. kilka obozów wojskowych, a później także miasto Nida, istniejące do drugiej połowy III w. n.e.

Frankfurt wzmiankowany jest po raz pierwszy dopiero w 793 r., jednak już w 794 r. pojawia się w dokumentach jako znacząca miejscowość. W 843 r. Frankfurt był przejściowo siedzibą królów Franków Wschodnich i miejscem, gdzie odbywały się sejmy Rzeszy.

W 1375 r. Frankfurt został wolnym miastem Rzeszy (), dzięki temu podlegał bezpośrednio władzy cesarskiej i posiadał własnych, niezależnych przedstawicieli w Reichstagu. Większość wyborów królów Rzeszy od 1147 r. odbywała się we Frankfurcie. W 1356 r. Złota Bulla Karola IV potwierdziła Frankfurt jako miejsce wyboru cesarzy niemieckich. Od 1562 r. we Frankfurcie odbywały się koronacje królów i cesarzy Świętego Cesarstwa Rzymskiego aż do 1792 r.