W 1944 r. na skutek alianckich bombardowań Frankfurt został zniszczony w ponad 70%, a stopień zniszczeń Starego Miasta przekroczył 90%. 175 000 osób pozostało bez dachu nad głową. Miasto zostało zdobyte przez wojska amerykańskie po krótkiej bitwie w dniach 26–29 marca 1945 roku.
W okresie alianckiej okupacji Niemiec na terenie dawnej siedziby IG Farben we Frankfurcie n. Menem funkcjonowała kwatera główna amerykańskich sił okupacyjnych, a od 1952 roku – wszystkich wojsk amerykańskich w Europie. Amerykańskie instytucje wojskowe mieściły się tam do lat 90., kiedy to budynki zostały przekazane Uniwersytetowi Johanna Wolfganga Goethego.
W 1949 r. miasto było typowane jako ewentualna stolica Niemiec Zachodnich w zastępstwie Berlina. Pomysł ten forsowany był przez socjaldemokratów (SPD).
W okresie powojennym miasto stało się siedzibą wielu instytucji bankowych i towarzystw ubezpieczeniowych. Od 1999 r. mieści się tu Europejski Bank Centralny. Z miastem przez szereg lat związany był były przewodniczący Centralnej Rady Żydów w Niemczech Ignatz Bubis (był m.in.