21 października 1559 roku po rezygnacji poprzednika został wybrany na urząd mistrza zakonu.
Mistrz zakonu krzyżackiego w Inflantach
Okres jego regencji i rządów przypadł na wojnę domową w Inflantach, ciągłe ingerencje państw ościennych oraz szerzącą się w zakonie reformację, która spowodowała zachwianie dyscypliny w zakonie i jego powolny rozkład. W 1558 roku armia Iwana IV Groźnego pod wodzą księcia Kurbskiego najechała Estonię i zajęła ważny port bałtycki Narwę, druga armia moskiewska pod wodzą księcia Szujskiego oblegała Dorpat. Pomimo próby przeprowadzenia kontrofensywy zimowej przez Kettlera w styczniu 1559 roku kolejny najazd wojsk moskiewskich okazał się dla zakonu katastrofą. W 1560 roku Rosjanie ponownie najechali Inflanty, jeszcze raz je pustosząc. Wybuchło powstanie Estończyków, które wykorzystały Dania i Szwecja do zagarnięcia dla siebie Estonii.