Pomagał rolnikom – osuszył dolinę rzeki Chiani koło Orvieto i Błota Pontyjskie.

Popierał finansowo Ligę Katolicką w jej wojnach religijnych w zachodniej Europie, oraz królów polskich Stefana Batorego i Zygmunta III Wazę, upatrując w tym pierwszym przywódcę krucjaty antytureckiej, która miałaby doprowadzić do całkowitego wyzwolenia Węgier spod panowania tureckiego. Początkowo papież poparł hiszpańskiego króla Filipa II i ekskomunikował Henryka z Nawarry, lecz gdy pojawiła się możliwość przejęcia korony francuskiej przez Henryka i jego konwersja na katolicyzm, Sykstus sprzeciwił się Filipowi II, ryzykując zerwanie stosunków dyplomatycznych. Nakłaniał również tolerancyjnego cesarza Rudolfa II do prześladowania protestantów. „Żelazny papież”, jako były inkwizytor, ustanowił również dodatkowe trybunały inkwizycyjne. Ogłosił św. Bonawenturę, doktorem Kościoła.