Zagrała w dreszczowcu Krew i wino (Blood and Wine, 1997) z Jackiem Nicholsonem. Rola tytułowej bohaterki w biograficznym dramacie muzycznym Gregory’ego Navy Selena (1997) przyniosła jej kolejne nagrody. Zdobyła Lasting Image Award i Lone Star Film & Television Award, a także nominację do nagrody Złotego Globu w kategorii „Najlepsza aktorka w filmie komediowym lub musicalu” i MTV Movie Award w kategorii „Najlepsza rola przełomowa”. Jest pierwszą aktorką latynoskiego pochodzenia, której filmowa gaża wyniosła milion dolarów.
W latach 2000–2005 wystąpiła w wielu kasowych przebojach (głównie komediach romantycznych), które ugruntowały jej pozycję na rynku filmowym. Wśród nich najpopularniejszymi były: Cela (2000), Powiedz tak (2001), Pokojówka na Manhattanie (2002), Zatańcz ze mną (2004) oraz Sposób na teściową (2005). W maju 2006 stacja MTV wyemitowała autorski reality show Lopez, DanceLife, opowiadający historie sześciorga ludzi mających aspirację bycia najlepszymi tancerzami świata. Emisja programu rozpoczęła się 15 stycznia 2007.
W komedii romantycznej Plan B, którego premiera odbyła się w 2010 roku w Stanach Zjednoczonych, wcieliła się w główną rolę Zoe. Pojawiła się w chwalonym przez krytyków odcinku serialu Jak poznałem waszą matkę.