Zaliczał się do grona najbliższych współpracowników lidera konserwatystów Stanleya Baldwina.
Narastający kryzys ekonomiczny skłonił premiera MacDonalda do zawarcia w 1931 r. koalicji z konserwatystami i liberałami. Rokowania, które doprowadziły do powstania rządu narodowego, ze strony Partii Konserwatywnej prowadził Chamberlain. W rządzie narodowym został on ministrem zdrowia. Po wyborach z 1931 r. objął, po raz drugi w swojej karierze, tekę kanclerza skarbu. Na tym stanowisku udało mu się pokonać trudności gospodarcze i uporządkować sytuację finansową kraju. W 1933 r. brał udział w konferencji w Lozannie, gdzie doszło do anulowania brytyjskiego długu wojennego.
Na czele rządu Jego Królewskiej Mości thumb|300px|Neville Chamberlain na lotnisku Heston po powrocie z Monachium z tekstem układu monachijskiego w ręku Po rezygnacji Baldwina w 1937 r. Chamberlain został jego następcą na stanowisku premiera. Nowy rząd przeprowadził wiele reform o charakterze socjalnym, m.in. przyznano robotnikom prawo do płatnego urlopu. Planowano również podwyższenie wieku opuszczania szkoły do 15 lat oraz reformę wymiaru sprawiedliwości w sprawach karnych.