W XVI wieku przez Szydłów przebiegał mniejszy szlak handlowy – z Szydłowa przez Chmielnik, Jędrzejów, Lelów, Częstochowę do Wielunia, skąd prowadził główny trakt do Radomia. Szydłów leżał także na szlaku przegonu bydła wołyńskiego na Śląsk. Korzystne położenie na szlaku handlowym przyczyniło się bardzo do rozwoju miasta i sprawiało, że w Szydłowie rozwijał się handel. Miasto czerpało dochody z tranzytu wina, chmielu oraz stad bydła. Kupcy szydłowscy ze swoimi towarami jeździli do Sandomierza. W 1488 doszło w Sandomierzu do konfliktu o plac targowy, który przez króla Kazimierza IV Jagiellończyka został rozstrzygnięty na korzyść kupców szydłowskich. Od tego czasu musieli oni płacić wyłącznie za zajmowanie miejsca na rynku, byli natomiast zwolnieni z opłat za plac poza miastem.
W XVI wieku miasto słynęło z produkcji sukna. Działały tu cechy krawców, piekarzy, szewców, prasołów i garncarzy, a także zbiorowy cech grupujący kowali, ślusarzy, siodlarzy, bednarzy, kotlarzy, mieczników, czapników oraz wędzidlarzy. Istnienie tego cechu potwierdził w 1523 król Zygmunt I Stary. W 1528 w Szydłowie wybudowano wodociągi oraz miejskie łaźnie. co świadczy o ich zamożności.