Obfitą twórczość religijną z tego okresu podsumowuje zbiór Selva morale e spirituale. W roku 1640 powrócił do formy opery, tworząc Powrót Ulissesa do ojczyzny (Il ritorno d'Ulisse in patria). W rok później powstało Wesele Eneasza i Lavinii (Le nozze d'Enea con Lavinia, obecnie zaginione), podsumowaniem zaś jego doświadczeń na polu opery okazała się Koronacja Poppei (L'incoronazione di Poppea, 1643).
Twórczość Uważany za jednego z najważniejszych twórców w historii muzyki. Przyczynił się do powstania stylu barokowego w muzyce. Był świadom dokonywanych zmian i wprowadził pojęcie seconda prattica na określenie nowego stylu podporządkowującego muzykę znaczeniu śpiewanego tekstu i poszukującego nowych form ekspresji. Przeciwstawiał przy tym seconda prattica dawnemu prima prattica, stylowi kojarzonemu z takimi postaciami renesansu, jak Josquin des Prés. W swym dorobku ma także dzieła związane ze stylem prima prattica, (przykładem jest Missa In illo tempore z 1610 roku, w której zastosował technikę parodii, wykorzystując motet Gomberta).
Dzieła Madrygały