W 1952 Cyrankiewicz zrzekł się stanowiska premiera na rzecz Bolesława Bieruta, co nastąpiło po uchwaleniu Konstytucji PRL, obejmując 21 listopada 1952 funkcję wicepremiera. W okresie 1952–1956 przewodniczył Zarządowi Głównemu Towarzystwa Przyjaźni Polsko-Radzieckiej, będąc równolegle członkiem prezydium Ogólnopolskiego Komitetu Frontu Narodowego. 6 marca 1953 wszedł w skład Ogólnonarodowego Komitetu Uczczenia Pamięci Józefa StalinaPowołanie Ogólnonarodowego Komitetu Uczczenia Pamięci Józefa Stalina, [w:] „Trybuna Robotnicza”, nr 58, 7–8 marca 1953, s. 2.. Od marca 1954 wszedł w skład Biura Politycznego KC PZPR. 18 marca 1954, w efekcie podziału władzy wśród komunistów (co było konsekwencją sporów w PZPR po śmierci Stalina w 1953) ponownie został premierem, i pozostawał na tym stanowisku do momentu protestów społecznych Grudnia 1970. W tym okresie jako premier (oraz wcześniej, w okresie stalinizmu), aktywnie angażował się w akcje wymierzone w Kościół katolicki w Polsce, w szczególności w czasie obchodów milenijnych w 1966.