W granicach Korony znacząco rozwijały się miasta. W XVI i XVII wieku przy granicy z Mołdawią zostały założone miasta Mohylów Podolski, Jampol, Kamionka i Rybnica. Wazowie nadali prawa miejskie m.in. miejscowościom Szarogród, Dunajowce, Międzybóż, Tetyjów, Lipowiec, Derażnia i Borszczów, a za sprawą generała ziem podolskich Walentego Aleksandra Kalinowskiego i jego syna Marcina rozwijały się miasta wschodnich krańców Podola w tym Tulczyn, Targowica i Humań. Rozbudowywano też królewskie miasta Winnicę i Kamieniec Podolski.
Przez Podole wiódł szlak czarny, którym Tatarzy najeżdżali Polskę. Na Podolu Polacy toczyli boje, często zwycięskie, z najazdami tatarskimi, tureckimi, kozackimi, a później także rosyjskimi. mały|Kamieniec Podolski, stolica Podola, w XVII w. W 1606 r. polskie wojska dowodzone przez Stanisława Żółkiewskiego pokonały Tatarów w bitwie nad Udyczem. W 1633 r. Polacy pod wodzą hetmana Stanisława Koniecpolskiego zwyciężyli Turków w bitwie pod Paniowcami.
Wielkie szkody wyrządziło powstanie Chmielnickiego. Doprowadziło do wyludnienia Podola, o czym świadczy lustracja dóbr królewskich z 1662 roku, która wykazała, że na 159 osad aż 109 było niezamieszkanych (68%). W 1652 r. Kozacy popełnili masowy mord polskich jeńców pod Batohem.