Rozpoczął głoszenie kazań, które nie zostały przychylnie przyjęte. Głównym powodem był fakt, że Florencja uchodziła wówczas za największy ośrodek humanizmu i szerzyła się tam obojętność na wiarę i rozluźnienie obyczajów. Według późniejszych relacji samego Savonaroli, miał on wówczas wizję, w której objawił mu się anioł i wyznaczył go na wykonawcę woli bożej. W 1485 roku zaczął głosić, że zbliża się koniec świata. Rozzłościło to jego przełożonych, którzy wysłali go do Bolonii. Na wniosek Giovanniego Pico della Mirandoli, Wawrzyniec Wspaniały sprowadził Savonarolę z powrotem do Florencji w 1489 roku.
Tym razem jego kazania o zbliżającej się Apokalipsie i nawoływania do odnowy moralnej zaczęły odnosić skutek. Ponadto przyciągały rzesze tłumów, które nie były w stanie zmieścić się w klasztorze, dlatego Girolamo zwrócił się do przełożonych o możliwość przeniesienia się do katedry Santa Maria del Fiore. W 1491 roku po raz pierwszy głosił w niej homilię i oskarżył Medyceusza o upadek obyczajów i rozrzutność finansową. Wawrzyniec wysłał do niego urzędników grożąc mu wygnaniem, lecz Girolamo ich zignorował. Savonarola kontynuował swoje nauki, głosząc odnowę moralną oraz życie w zgodzie z Ewangelią. W 1491 roku został wybrany przeorem klasztoru św. Marka.