W latach 1950–1952 był pierwszym sekretarzem Komitetu Centralnego Komunistycznej Partii Mołdawii, a w latach 1953–1954 zastępcą naczelnika Zarządu Politycznego Marynarki Wojennej ZSRR. W 1954 roku został drugim, a w 1955 roku pierwszym sekretarzem Komunistycznej Partii Kazachstanu.
Na XX Zjeździe KPZR w 1956 roku został wybrany na zastępcę członka Prezydium KC KPZR i sekretarzem KC. Od 1957 roku był członkiem jego prezydium. Za rządów Chruszczowa przewodził grupie działaczy partyjnych niezadowolonych z polityki Chruszczowa. W 1964 roku stanął na czele przewrotu pałacowego, w wyniku którego Nikita Chruszczow został odsunięty od władzy. Breżniew objął wówczas urząd I sekretarza KC KPZR (od 1966 sekretarza generalnego KC KPZR). Funkcję tę pełnił do śmierci w 1982 roku. Oprócz wymienionych funkcji Leonid Breżniew był deputowanym do Rady Najwyższej ZSRR od piątej do dziesiątej kadencji, deputowanym do Rady Najwyższej Kazachskiej SRR czwartej kadencji, członkiem Prezydium Rady Najwyższej ZSRR w latach 1965–1977 i jej przewodniczącym w latach 1960–1964 i 1977–1982.