W czasie swego panowania przeprowadził kilkanaście ekspedycji w Dolnym Egipcie – w Delcie Nilu – skierowanych przeciw bandom powstańców hyksoskich, a w czasie jednej z nich jego wojska dotarły aż nad Eufrat. Na południu w Górnym Egipcie poprowadził wyprawę za trzecią kataraktę, do Nubii, gdzie w starciu z Nubijczykami własnoręcznie pokonał ich króla. Według relacji jednego z jej uczestników, dowódcy wojskowego Ahmesa syna Abany, po zwycięstwie Totmes, wracając do Teb, kazał na dziobie swego statku powiesić ciało zabitego króla Nubii.
Z polecenia Totmesa I pod nadzorem architekta Ineni przeprowadzono wiele prac budowlanych. Tej aktywności zawdzięczamy budowę czwartego i piątego pylonu w świątyni w Karnaku, wzniesienie wielu statui i obelisków oraz dokończenie prac zapoczątkowanych przez Amenhotepa I. Dla upamiętnienia swego zwycięstwa nad Hyksosami kazał wznieść w Karnaku salę hypostylową, skonstruowaną z drewna cedrowego.
Następcą Totmesa I został Totmes II, syn Mutnefret, który rywalizował o sukcesję z Hatszepsut, jego córką z pierwszorzędnego związku.